АПРОБАЦИЯ МЕТОДА ОЦЕНКИ ФОТОТОКСИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В УСЛОВИЯХ IN VIVO

Фототоксическое действие должно быть оценено для всех лекарственных и косметических средств, которые поглощают средний (UVB), длинноволновой (UVA) или видимый свет в диапазоне от 290 до 700 нм. Для оценки фототоксичности применяют как in vitro, так и in vivo методы. Для исследований in vitro разработаны рекомендации, но для исследований in vivo на сегодняшний день каких-либо общепринятых протоколов не существует. Цель работы состояла в апробации экономически целесообразного и информативного метода для оценки фототоксичности препаратов тетрациклина, кеторолака в условиях in vivo с использованием аутбредных крыс. При разработке протокола использовали лекарственные препараты, потенциально способные вызывать фототоксические реакции при клиническом применении: тетрациклин (таблетки, 200 и 300 мг/кг) и кеторолак (гель, 13,4, 26,8 и 40,3 мг/кг). Препараты применяли как однократно, так и многократно. Для УФ-экспозиции использовали облучатель ультрафиолетовый ОУФК-03  (ООО «Солнышко», Россия). Облучение (5 и 15 Дж/см²) проводили однократно через 1 ч после введения/нанесения препарата. Кожную реакцию оценивали через 30 мин, 24 ч после облучения и далее ежедневно на протяжении двух недель. Установлены оптимальные параметры, позволяющие оценивать фототоксические реакции лекарственных препаратов in vivo: интенсивность излучения при однократном системном введении составляет 15 Дж/см², при однократном местном применении (накожном) — 5 Дж/см²; продолжительность наблюдения для оценки кожной реакции на аутбредных крысах не менее семи суток.

1. Tappeiner H, Raab O. Ueber die Wirkung Fluorescierender Stoffe auf Infusorien nach Versuchen von O. Raab. Munch Med Wochenschr. 1900;47:5.

2. Ive FA, Magnus IA, Warin RP, Jones EW. «Actinic Reticuloid»; a Chronic Dermatosis Associated with Severe Photosensitivity and the Histological Resemblance to Lymphoma. Br J Dermatol. 1969;81(7):469–85

3. Note for Guidance on Photosafety Testing. London, UK: The European Agency for the Evaluation of Medicinal Product; 2002. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003353.pdf

4. Guidance for Industry Photosafety Testing. Rockville, MD: Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration; 2003. Available from: https://ntp.niehs.nih.gov/iccvam/suppdocs/feddocs/fda/fda-3640fnl.pdf

5. Guidance on Photosafety Evaluation of Pharmaceuticals. Geneva, Switzerland: ICH Harmonised Tripartite Guideline; 2013. Available from: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S10/S10_Step_4.pdf

6. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Test No. 432: In Vitro 3T3 NRU Phototoxicity Test. OECD. Organization for Economic Cooperation and Development; 2004. Available from: https://ntp.niehs.nih.gov/iccvam/suppdocs/feddocs/oecd/oecdtg432-508.pdf

7. Межгосударственный стандарт ГОСТ 32372–2013. Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. In vitro 3T3 NRU тест на фототоксичность. М.: Стандартинформ; 2014.

8. ГОСТ Р 56701–2015. Лекарственные средства для медицинского применения. Руководство по планированию доклинических исследований безопасности с целью последующего проведения клинических исследований и регистрации лекарственных средств. М.: Стандартинформ; 2016.

9. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. 1. М.: Гриф и К; 2014.

10. Wlodek C, Narayan S. A Reminder about Photo-onycholysis Induced by Tetracycline, and the First Report of a Case Induced by Lymecycline. Clin Exp Dermatol. 2014;39(6):746–7.

11. Vassileva SG, Mateev G, Parish LC. Antimicrobial Photosensitive Reactions. Arch Intern Med. 1998;158(18):1993–2000.

12. Smith EL, al Raddadi A, al Ghamdi F, Kutbi S. Tetracycline Phototoxicity. Br J Dermatol. 1995;132(2):316–7.

13. Hasan T, Khan AU. Phototoxicity of the Tetracyclines: Photosensitized Emission of Singlet Delta Dioxygen. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1986;83(13):4604–6.

14. Monteiro AF, Rato M, Martins C. Drug-induced Photosensitivity: Photoallergic and Phototoxic Reactions. Clin Dermatol. 2016;34(5):571–81.

15. Kaidbey KH, Mitchell FN. Photosensitizing Potential of Certain Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents. Arch Dermatol. 1989;125(6):783–6.

16. Bagheri H, Lhiaubet V, Montastruc JL, Chouini-Lalanne N. Photosensitivity to Ketoprofen: Mechanisms and Pharmacoepidemiological Data. Drug Saf. 2000;22(5):339–49.

17. Sahu RK, Singh B, Saraf SA, Kaithwas G, Kishor K. Photochemical Toxicity of Drugs Intended for Ocular Use. Arh Hig Rada Toksikol. 2014;65(2):157–67.

18. Agwuh KN, MacGowan A. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of the Tetracyclines Including Glycylcyclines. J Antimicrob Chemother. 2006;58(2):256–65.

19. Vogel HG. Drug Discovery and Evaluation: Pharmacological Assays. Springer Science & Business Media; 2002.

20. Adachi T, Satou Y, Satou H, Shibata H, Miwa S, Iwase Y, et al. Assessment of 8-Methosypsoralen, Lomefloxacin, Sparfloxacin, and Pirfenidone Phototoxicity in Long-Evans Rats. Int J Toxicol. 2015;34(1):16–23.

21. Matsumoto N, Akimoto A, Kawashima H, Kim S. Comparative Study of Skin Phototoxicity with Three Drugs by an in vivo Mouse Model. J Toxicol Sci. 2010;35(1):97–100

22. Owen K. Comparative Grepafloxacin Phototoxicity in Mouse Skin. J Antimicrob Chemother. 1998;42(2):261–4.

23. Wagai N, Yamaguchi F, Tawara K, Onodera T. Studies on Experimental Conditions for Detecting Phototoxic Potentials of Drugs in Balb/c Mice. J Toxicol Sci. 1989;14(3):197–204.