Выбор конечных точек для клинических исследований офтальмологических препаратов

Эффективные методы лечения некоторых социально значимых офтальмологических заболеваний до настоящего времени отсутствуют. Разработка терапевтических методов лечения таких заболеваний осложняется сложностью диагностирования и выбора конечных точек клинических исследований. Цель работы – анализ существующих подходов к выбору конечных точек клинических исследований препаратов, применяющихся для лечения офтальмологических заболеваний. При проведении клинических исследований эффективности новых лекарственных препаратов наряду с клиническими конечными точками используют суррогатные конечные точки. Используемые на настоящий момент суррогатные конечные точки не всегда релевантны и не отражают в полной мере динамику состояния пациента при заболеваниях глаз, отличающихся длительным и прогрессирующим течением. На основании данных научной литературы проведен анализ подходов к выбору конечных точек в исследованиях офтальмологических препаратов, предназначенных для лечения глаукомы, увеита, синдрома сухого глаза, возрастной макулярной дегенерации. Показано, что выбор суррогатных конечных точек для проведения клинического исследования должен учитывать особенности конкретного заболевания. Для оценки динамики изменения зрительных функций в большинстве случаев необходим комплексный подход, позволяющий получить наиболее полную характеристику состояния органа зрения при этом заболевании. В работе проанализирована возможность использования потенциальных суррогатных конечных точек для исследований наиболее распространенных глазных заболеваний и показано, что ни одна из них на настоящий момент не рекомендована для применения в ходе клинических исследований или в рутинной клинической практике.

1. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther. 2001;69(3):89–95. https://doi.org/10.1067/Mcp.2001.113989

2. Waldman S, Terzic A. Targeted diagnostics and therapeutics for individualized patient management. Biomark Med. 2007;1(1):3–8. https://doi.org/10.2217/17520363.1.1.3

3. Wickstrom K, Moseley J. Biomarkers and surrogate endpoints in drug development: a European regulatory view. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(6):BIO27–BIO33. https://doi.org/10.1167/iovs.17-21778

4. Киселева ОА, Балацкая НВ, Бессмертный АМ, Котелин ВИ. Возможности диагностики и мониторинга оптической нейропатии при первичной открытоугольной глаукоме. Сообщение 1. Российский офтальмологический журнал. 2019;12(2):74–82. https://doi.org/10.21516/2072-0076-2019-12-2-74-82

5. Shields MB. Normal-tension glaucoma: is it different from primary open-angle glaucoma? Curr Opin Ophthalmol. 2008;19(2):85–8. https://doi.org/10.1097/ICU.0b013e3282f3919b

6. Kass MA, Heuer DK, Higginbotham EJ, Johnson CA, Keltner JL, Miller JP, et al. The Ocular Hypertension Treatment Study: a randomized trial determines that topical ocular hypotensive medication delays or prevents the onset of primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol. 2002;120(6):701–13; discussion 829–30. https://doi.org/10.1001/archopht.120.6.701

7. Krupin T, Liebmann JM, Greenfield DS, Ritch R, Gardiner S. A randomized trial of brimonidine versus timolol in preserving visual function: results from the Low-Pressure Glaucoma Treatment Study. Am J Ophthalmol. 2011;151(4):671–81. https://doi.org/10.1016/j.ajo.2010.09.026

8. Cvenkel B, Kontestabile AS. Correlation between nerve fibre layer thickness measured with spectral domain OCT and visual field in patients with different stages of glaucoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2011;249(4):575–84. https://doi.org/10.1007/s00417-010-1538-z

9. Егоров ЕА, Курмангалиева ММ, Федотовских ГВ. Морфологическое исследование сетчатки глаз больных глаукомой. Клиническая офтальмология. 2004;5(2):54–6.

10. Gritz DC, Wong IG. Incidence and prevalence of uveitis in Northern California; the Northern California Epidemiology of Uveitis Study. Ophthalmology. 2004;111(3):491–500; discussion 500. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2003.06.014

11. Caspi R. Autoimmunity in the immune privileged eye: pathogenic and regulatory T cells. Immunol Res. 2008;42(1–3):41–50. https://doi.org/10.1007/s12026-008-8031-3

12. Luger D, Caspi RR. New perspectives on effector mechanisms in uveitis. Semin Immunopathol. 2008;30(2):135–43. https://doi.org/10.1007/s00281-008-0108-5

13. Sunness JS, Margalit E, Srikumaran D, Applegate CA, Tian Y, Perry D, et al. The long-term natural history of geographic atrophy from age-related macular degeneration: enlargement of atrophy and implications for interventional clinical trials. Ophthalmology. 2007;114(2):271–7. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2006.09.016

14. Bressler NM, Chang TS, Fine JT, Dolan CM, Ward J. Improved vision-related function after ranibizumab vs photodynamic therapy: a randomized clinical trial. Arch Ophthalmol. 2009;127(1):13–21. https://doi.org/10.1001/archophthalmol.2008.562

15. Mitchell J, Wolffsohn JS, Woodcock A, Anderson SJ, McMillan CV, Ffytche T, et al. Psychometric evaluation of the MacDQoL individualized measure of the impact of macular degeneration on quality of life. Health Qual Life Outcomes. 2005;3:25. https://doi.org/10.1186/1477-7525-3-25

16. Mitchell J, Wolffsohn J, Woodcock A, Anderson SJ, Ffytche T, Rubinstein M, et al. The MacDQoL individualized measure of the impact of macular degeneration on quality of life: reliability and responsiveness. Am J Ophthalmol. 2008;146(3):447–54. https://doi.org/10.1016/j.ajo.2008.04.031

17. Sahel JA, Bandello F, Augustin A, Maurel F, Negrini C, Berdeaux GH. Health-related quality of life and utility in patients with age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol. 2007;125(7):945–51. https://doi.org/10.1001/archopht.125.7.945

18. Finger RP, Schmitz-Valckenberg S, Schmid M, Rubin GS, Dunbar H, Tufail A, et al. MACUSTAR: Development and clinical validation of functional, structural, and patient-reported endpoints in intermediate age-related macular degeneration. Ophthalmologica. 2019;241(2):61–72. https://doi.org/10.1159/000491402

19. Moore JE, Graham JE, Goodall EA, Dartt DA, Leccisotti A, McGilligan VE, Moore TC. Concordance between common dry eye diagnostic tests. Br J Ophthalmol. 2009;93(1):66–72. https://doi.org/10.1136/bjo.2007.131722

20. Nichols KK, Nichols JJ, Mitchell GL. The lack of association between signs and symptoms in patients with dry eye disease. Cornea. 2004;23(8):762–70. https://doi.org/10.1097/01.ico.0000133997.07144.9e

21. Aluru SV, Agarwal S, Srinivasan B, Iyer GK, Rajappa SM, Tatu U, et al. Lacrimal proline rich 4 (LPRR4) protein in the tear fluid is a potential biomarker of dry eye syndrome. PLoS One. 2012;7(12):e51979. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0051979

22. D’Souza S, Tong L. Practical issues concerning tear protein assays in dry eye. Eye Vis (Lond). 2014;1:6. https://doi.org/10.1186/s40662-014-0006-y

23. Hagan S, Martin E, Enriquez-de-Salamanca A. Tear fluid biomarkers in ocular and systemic disease: potential use for predictive, preventive and personalized medicine. EPMA J. 2016;7(1):15. https://doi.org/10.1186/s13167-016-0065-3