Планирование программы клинических исследований препаратов для лечения ожирения

Актуальность. Нормативные документы и рекомендации по планированию клинических исследований (КИ) новых препаратов для лечения ожирения в Российской Федерации и в других государствах — членах Евразийского экономического союза в настоящее время отсутствуют.

Цель. Представить рекомендации по основным принципам планирования и проведения КИ препаратов для лечения ожирения.

Обсуждение. Проведен анализ требований к проведению КИ препаратов для лечения ожирения Европейского агентства по лекарственным средствам, Управления по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств. Рассмотрены подходы, позволяющие достоверно оценить эффективность и безопасность препаратов для лечения ожирения при проведении КИ. Показано, что первичной конечной точкой является демонстрация статистически значимого снижения массы тела по крайней мере на 5% от исходной массы тела после 12 мес. терапии. Вторичные конечные точки: уменьшение степени выраженности абдоминального ожирения; оценка количества подкожного и висцерального жира; оценка влияния препарата на поддержание сниженной массы тела.

Выводы. Должно быть оценено влияние препарата на сердечно-сосудистые факторы риска и сердечно-сосудистую заболеваемость/смертность. В протоколе КИ необходимо представить определение интеркуррентных событий, влияние которых также нужно учитывать при анализе полученных результатов. В отношении безопасности препаратов для лечения ожирения следует сделать акцент на нейропсихической безопасности, потенциале злоупотреблений/зависимости и реакциях отмены, развитии вальвулопатии и легочной гипертензии. Настоящие рекомендации могут использоваться экспертами, осуществляющими оценку программы клинической разработки препаратов для лечения ожирения и экспертизу с целью регистрации.

1. Guh DP, Zhang W, Bansback N, Amarsi Z, Birmingham CL, Anis AH. The incidence of co-morbidities related to obesity and overweight: a systematic review and meta-analysis. BMC Public Health. 2009;9:88. https://doi.org/10.1186/1471-2458-9-88

2. Lenz M, Richter T, Mühlhauser I. The morbidity and mortality associated with overweight and obesity in adulthood. Dtsch Arztebl Int. 2009;106(40):641–8. https://doi.org/10.3238/arztebl.2009.0641

3. Alberti K, Zimmet P, Shaw J, IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome a new worldwide definition. Lancet. 2005;366(9491):1059–62. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(05)67402-8

4. Wolin KY, Carson K, Colditz GA. Obesity and cancer. Oncologist. 2010;15(6):556–65. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2009-0285

5. Peto R, Whitlock G, Jha P. Effects of obesity and smoking on US life expectancy. N Engl J Med. 2010;362(9):855–7. https://doi.org/10.1056/NEJMc1000079

6. Apovian CM, Aronne LJ, Bessesen DH, McDonnell ME, Murad MH, Uberto Pagotto U, et al. Pharmacological management of obesity: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):342–62. https://doi.org/10.1210/jc.2014-3415

7. Тепаева АИ. Качество жизни пациентов, страдающих избыточным весом и ожирением: результаты социологического анализа. Бюллетень медицинской Интернет-конференции. 2013;3(7):1027–30.

8. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in body-mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2 016: a pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 128.9 million children, adolescents, and adults. Lancet. 2017;390(10113):2627–42. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32129-3

9. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population-based measurement studies with 19.2 million participants. Lancet. 2016;387(10026):1377–96. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30054-X

10. Kelly T, Yang W, Chen CS, Reynolds K, J He J. Global burden of obesity in 2005 and projections to 2030. Int J Obes (Lond). 2008;32(9):1431–7. https://doi.org/10.1038/ijo.2008.102

11. Schutz DD, Busetto L, Dicker D, Farpour-Lambert N, Pryke R, Toplak H, et al. European practical and patient-centred guidelines for adult obesity management in Primary Care. Obes Facts. 2019;12(1):40–66. https://doi.org/10.1159/000496183

12. Дедов ИИ, Шестакова МВ, Галстян ГР. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION). Сахарный диабет. 2016;19(2):104–12.

13. Colman E. Food and Drug Administration’s Obesity Drug Guidance Document: a short history. Circulation. 2012;125(17):2156–64. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.111.028381

14. Keys A, Fidanza F, Karvonen MJ, Kimura N, Taylor HL. Indices of relative weight and obesity. J Chronic Dis. 1972;25:329–43. Reprinted Int J Epidemiol. 2014;43(3):655–65. https://doi.org/10.1093/ije/dyu058

15. Драпкина ОМ, Самородская ИВ, Старинская МА, Ким ОТ, Неймарк АЕ. Ожирение: оценка и тактика ведения пациентов. Коллективная монография. М.: ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России, ООО «Силицея-Полиграф»; 2021.

16. Mathus-Vliegen L, Toouli J, Fried M, Khan AG, Garisch J, Hunt R et al. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines on Obesity. J Clin Gastroenterol. 2012;46(7):555–61. https://doi.org/10.1097/MCG.0b013e318259bd04

17. Garvey WT, Garber AJ, Mechanick I, Bray A, Dagogo-Jack S, Einhorn D, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology position statement on the 2014 advanced framework for a new diagnosis of obesity as a chronic disease. Endocr Pract. 2014;20(9):977–89. https://doi.org/10.4158/EP14280.PS

18. Дедов ИИ, Шестакова МВ, Мельниченко ГА, Мазурина НВ, Андреева ЕН, Бондаренко ИЗ и др. Междисциплинарные клинические рекомендации «Лечение Ожирения и коморбидных заболеваний». Ожирение и метаболизм. 2021;18(1):5–99.

19. Wharton S, Lau DCW, Vallis M, Sharma AM, Biertho L, Campbell-Scherer D, et al. Obesity in adults: a clinical practice guideline. CMAJ. 2020;192(31):E875–91. https://doi.org/10.1503/cmaj.191707

20. Pasquali R, Casanueva F, Haluzik M, Hulsteijn L, Ledoux S, Monteiro MP, et al. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline: endocrine workup in obesity, Eur J Endocrinol. 2020;182(1):G1–G32. https://doi.org/10.1530/eje-19-0893

21. Jensen MD, Ryan DH, Apovian CM, Ard JD, Comuzzie AG, Donato KA, et al. 2013 AHA/ACC/TOS guideline for the management of overweight and obesity in adults. J Am Coll Cardiol. 2014;63(25):2985–3023. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2013.11.004

22. Blundell JE, Dulloo AG, Salvador J, Frühbeck G. Beyond BMI — phenotyping the obesities. Obes Facts. 2014;7(5):322–8. https://doi.org/10.1159/000368783

23. Sampsel S, May J. Assessment and management of obesity and comorbid conditions. Dis Manag. 2007;10(5):252–65. https://doi.org/10.1089/dis.2007.105712

24. Hainer V, Toplak H, Mitrakou A. Treatment modalities of obesity: what fits whom? Diabetes Care. 2008;31(2):S269–S277. https://doi.org/10.2337/dc08-s265

25. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393–403. https://doi.org/10.1056/NEJMoa012512

26. Biddle SJH, Bengoechea EG, Pedisic Z, Bennie J, Vergeer I, Wiesner G. Screen time, other sedentary behaviours, and obesity risk in adults: a review of reviews. Curr Obes Rep. 2017;6(2):134–47. https://doi.org/10.1007/s13679-017-0256-9

27. Heymsfield SB, Wadden TA. Mechanisms, Pathophysiology, and Management of Obesity. N Engl J Med. 2017;376(3):254–66. https://doi.org/10.1056/NEJMra1514009

28. Müller TD, Clemmensen C, Finan B, Di Marchi RD, Tschöp MH. Anti-obesity therapy: from rainbow pills to polyagonists. Pharmacol Rev. 2018;70(4):712–46. https://doi.org/10.1124/pr.117.014803

29. Dunlop DM. The use of 2:4-dinitrophenol as a metabolic stimulant. Br Med J. 1934;1(3820):524–7. https://doi.org/10.1136/bmj.1.3820.524

30. Khera R, Murad MH, Chandar AK, Dulai PS, Wang Z, Prokop LJ, et al. Association of pharmacological treatments for obesity with weight loss and adverse events: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2016;315(22):2424–34. https://doi.org/10.1001/jama.2016.7602

31. Després JP, Golay A, Sjöström L, Rimonabant in Obesity-Lipids Study Group. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med. 2005;353(20):2121–34. https://doi.org/10.1056/NEJMoa044537

32. Hauner H, Hastreiter L, Werdier D, Chen-Stute A, Scholze J, Blüher M. Efficacy and safety of cathine (nor-pseudoephedrine) in the treatment of obesity: a randomized dose-finding study. Obes Facts. 2017;10(4):407–19. https://doi.org/10.1159/000478098

33. Müller TD, Blüher M, Tschöp MH. Anti-obesity drug discovery: advances and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2022;21(3):201–23. https://doi.org/10.1038/s41573-021-00337-8

34. Алиева ВА. Современные лекарственные препараты в лечении ожирения. Клиническая фармакология и терапия. 2020;29(4):61–6.

35. Beverly GT, Mohini A, Rekha BK, Louis JA, Kenneth RF, Bradley A, et al. Pharmacologic treatment of overweight and obesity in adults. In: Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000. PMID: 25905267

36. Greenway F, Aronne L, Raben A, Astrup A, Apovian C, Hill JO, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of Gelesis100: a novel nonsystemic oral hydrogel for weight loss. Obesity. 2018;27(2):205–16. https://doi.org/10.1002/oby.22347

37. Farooqi IS. Defining the neural basis of appetite and obesity: from genes to behaviour. Clin Med (Lond). 2014;14(3):286–9. https://doi.org/10.7861/clinmedicine.14-3-286

38. Heal D, Gosden J, Smith S. The 5-HT6 receptor as a target for developing novel antiobesity drugs. Int Rev Neurobiol. 2011;96:73–109. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-385902-0.00004-8

39. Vickers SP, Jackson HC, Cheetham SC. The utility of animal models to evaluate novel anti-obesity agents. Br J Pharmacol. 2011;164(4):1248–62. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2011.01245.x

40. Tschöp MH, Speakman JR, Arch JRS, Auwerx J, Brüning JC, Chan L, et al. A guide to analysis of mouse energy metabolism. Nat Methods. 2011;9(1):57–63. https://doi.org/10.1038/nmeth.1806

41. Farooqi IS, O’Rahilly S. Monogenic human obesity syndromes. Recent Prog Horm Res. 2004;59:409–24. https://doi.org/10.1210/rp.59.1.409

42. Farooqi IS, O’Rahilly S, Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G. The genetics of obesity in humans. In: Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000. PMID: 25905292

43. Xue A, Wu Y, Zhu Z, Zhang F, Kemper KF, Zheng Z, et al. Genome-wide association analyses identify 143 risk variants and putative regulatory mechanisms for type 2 diabetes. Nat Commun. 2018;9(1):2941. https://doi.org/10.1038/s41467-018-04951-w

44. Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A, Martinell M, Dorkhan M, Carlsson A, et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(5):361–9. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30051-2

45. Fall T, Ingelsson E. Genome-wide association studies of obesity and metabolic syndrome. Mol Cell Endocrinol. 2014;382(1):740–57. https://doi.org/10.1016/j.mce.2012.08.018

46. Locke AE, Kahali B, Berndt SI, Justice AE, Pers TH, Day FR, et al. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology. Nature. 2015;518(7538):197–206. https://doi.org/10.1038/nature14177

47. Huypens P, Sass S, Wu M, Dyckhoff D, Theis F, et al. Epigenetic germline inheritance of diet-induced obesity and insulin resistance. Nat Genet. 2016;48(5):497–9. https://doi.org/10.1038/ng.3527

48. Melvin A, O’Rahilly S, Savage DB. Genetic syndromes of severe insulin resistance. Curr Opin Genet Dev. 2018;50:60–7. https://doi.org/10.1016/j.gde.2018.02.002

49. Tak YJ, Lee SY. Anti-obesity drugs: long-term efficacy and safety: an updated review. World J Mens Health. 2021;39(2):208–21. https://doi.org/10.5534/wjmh.200010

50. Bray GA, Frühbeck G, Ryan DH, Wilding JP. Management of obesity. Lancet. 2016;387(100031):1947–56. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)00271-3

51. Afshin A, Forouzanfar MH, Reitsma MB, Sur P, Estep K, Lee A, et al. Health effects of overweight and obesity in 195 countries over 25 years. N Engl J Med. 2017;377(1):13–27. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1614362

52. Таубэ АА, Романов БК. Экспертная оценка прогностических критериев неклинических исследований при регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения. Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2021;20(1):18–25.

53. Kleinert M, Clemmensen C, Hofmann SM, Moore MC, Renner S, Woods SC, et al. Animal models of obesity and diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(3):140–62. https://doi.org/10.1038/nrendo.2017.161

54. Elangbam CS. Review paper: Current strategies in the development of anti-obesity drugs and their safety concerns. Vet Pathol. 2009;46(1):10–24. https://doi.org/10.1354/vp.46-1-10

55. Atkinson A, Colburn W, Degruttola V, Demets D, Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther. 2001;69(3):89–95. https://doi.org/10.1067/mcp.2001.113989

56. Wharton S, Astrup A, Endahl L, Lean MEJ, Satylganova A, Skovgaard D, et al. Estimating and reporting treatment effects in clinical trials for weight management: using estimands to interpret effects of intercurrent events and missing data. Int J Obes (Lond). 2021;45(5):923–33. https://doi.org/10.1038/s41366-020-00733-x

57. Toplak H, Woodward E, Yumuk V, Oppert JM, Halford JCD, Frühbeck G. 2014 EASO Position statement on the use of anti-obesity drugs. Obes Facts. 2015;8(3):166–74. https://doi.org/10.1159/000430801

58. Rothman RB, Baumann JE, Savage JE, Rauser L, McBri-de A, Hufeisen SJ, Roth BL. Evidence for possible involvement of 5-HT2B receptors in the cardiac valvulopathy associated with fenfluramine and other serotonergic medications. Circulation. 2000;102(23):2836–41. https://doi.org/10.1161/01.CIR.102.23.2836

59. Schermuly RT, Ghofrani HA, Wilkins MR, Grimminger F. Mechanisms of disease: pulmonary arterial hypertension. Nat Rev Cardiol. 2011;8(8):443–55. https://doi.org/10.1038/nrcardio.2011.87