Микробиологический анализ качества лекарственных препаратов в формах аэрозолей и спреев

Актуальность. Лекарственные препараты в форме аэрозолей и спреев все более активно применяются в медицинской практике, в связи с чем актуальным оказывается вопрос контроля их качества, в частности по микробиологическим показателям. В действующей нормативной документации рекомендации по проведению микробиологических испытаний дозированных аэрозольных препаратов представлены в недостаточном объеме. Форма первичной упаковки затрудняет извлечение необходимого для анализа количества образца. Методики испытания, описанные в зарубежной документации, требуют апробации и стандартизации. Лекарственные препараты (ЛП) в форме спреев лишены недостатков аэрозольных форм, но более подвержены риску микробной контаминации.

Цель. Описание методики пробоподготовки образцов, анализ результатов микробиологического испытания лекарственных препаратов в формах аэрозолей и спреев, определение спектра микроорганизмов-контаминантов данных лекарственных форм.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ данных микробиологических испытаний образцов ЛП, выполненных в 2020–2022 гг. в лаборатории микробиологии ИЦЭКЛС ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России. Исследованы образцы 181 серии ЛП в форме спреев, аэрозолей и других лекарственных форм для ингаляций по показателям «Микробиологическая чистота» и «Стерильность». Испытания проведены в соответствии с нормативной документацией производителей по утвержденным методикам согласно Государственной фармакопее Российской Федерации и Фармакопее Евразийского экономического союза текущего издания.

Результаты. 2,8% серий проанализированных ЛП содержали микроорганизмы в количестве, превышающем допустимые значения. Установлен видовой состав контаминантов ЛП, не соответствующих нормативным требованиям по изученным показателям. Из большинства спреев, содержащих бензалкония хлорид в качестве консерванта, были выделены бактерии Burkholderia cepacia complex.

Выводы. Представляется актуальным проведение исследований по усовершенствованию имеющихся методик микробиологического анализа аэрозолей и спреев с учетом данных о потенциально нежелательных контаминантах.

1. Stein SW, Thiel CG. The history of therapeutic aerosols: a chronological review. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2017;30(1):20–41. https://doi.org/10.1089/jamp.2016.1297

2. Победин ОА, Трухачева ЛА, Нечаева ЕБ. Анализ критериев оценки качества дозированных аэрозольных ингаляторов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2014;(2):20–5. EDN: SIOVDF

3. Гобызов ОА, Рябов МН, Янкова ВГ, Грибанова СВ, Удянская ИЛ, Григорьева ВЮ, Сазонова ОП. Сравнительный анализ показателей распыления препаратов Каметон разных производителей. Вестник оториноларингологии. 2019;84(1):72–7. EDN: MBGGIK

4. Сушинская ОА, Голяк НС. Анализ ассортимента лекарственных средств в виде спреев в Республике Беларусь. Инновации в медицине и фармации — 2016: материалы дистанцион. науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых. Минск: БГМУ; 2016. C. 814–8.

5. Абдыкадырова МК, Жетерова СК. Разработка современной лекарственной формы — спрея, противогрибкового действия. Вестник КазНМУ. 2015;(1):377–9. EDN: ZVICFX

6. Чекман ИС, Сыровая АО, Андреева СВ, Макаров ВА. Аэрозоли — дисперсные системы. Киев-Харьков: Цифрова друкарня № 1; 2013.

7. Кинев МЮ, Петров АЮ. Сравнительный анализ отечественного и зарубежного фармацевтических рынков спреев для носа с целью поиска перспектив дальнейшей их разработки. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018;(1):216–24. EDN: YRTLFK

8. Tavares M, Kozak M, Balola A, Sá-Correia I. Burkholderia cepacia complex bacteria: a feared contamination risk in water-based pharmaceutical products. Clin Microbiol Rev. 2020;33(3):e00139-19. https://doi.org/10.1128/CMR.00139-19

9. Torbeck L, Raccasi D, Guilfoyle DE, Friedman RL, Hussong D. Burkholderia cepacia: this decision is overdue. PDA J Pharm Sci Technol. 2011;65(5):535–43. https://doi.org/10.5731/pdajpst.2011.00793

10. Ali M. Burkholderia cepacia in pharmaceutical industries. Int J Vaccines Vaccin. 2016;3(2):11–2. https://doi.org/10.15406/ijvv.2016.03.00064

11. Carson L, Favero MS, Bond WW, Peterson NJ. Morphological, biochemical, and growth characteristics of Pseudomonas cepacia from distilled water. Appl Microbiol. 1973;25(3):476–83. https://doi.org/10.1128/am.25.3.476-483.1973

12. Seelman SL, Bazaco MC, Wellman A, Hardy C, Fatica MK, Huang MJ, et al. Burkholderia cepacia complex outbreak linked to a no-rinse cleansing foam product, United States—2017–2018. Epidemiology and Infection. 2022;150:e154. https://doi.org/10.1017/S0950268822000668

13. Колосова ЛВ, Рощина МВ, Гунар ОВ. Контаминация лекарственных препаратов бактериями Burkholderia cepacia. Фармация. 2017;66(7):8–10. EDN: ZQNWQH

14. Lord R, Jones AM, Horsley A. Antibiotic treatment for Burkholderia cepacia complex in people with cystic fibrosis experiencing a pulmonary exacerbation. Cochrane Database Syst Rev. 2020;4(4):CD009529. https://doi.org/10.1002/14651858.CD009529.pub4

15. Незнамова АВ, Лопастейская ЯА, Молчанова ЕВ, Агеева НП, Викторов ДВ. Особенности идентификации микроорганизмов комплекса Burkholderia cepacia и рода Pseudomonas с помощью биохимического автоматического анализатора VITEK 2. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2016;(3):109–12. EDN: WMIEBH

16. Kampf G. Adaptive microbial response to low-level benzalkonium chloride exposure. J Hosp Infect. 2018;100(3):e1–22. https://doi.org/10.1016/j.jhin.2018.05.019

17. Marple B, Roland P, Benninger M. Safety review of benzalkonium chloride used as a preservative in intranasal solutions: an overview of conflicting data and opinions. Otolaryngol Head Neck Surg. 2004;130(1):131–41. https://doi.org/10.1016/j.otohns.2003.07.005

18. Лучинин ДН, Молчанова ЕВ, Захарова ИБ, Викторов ДВ. Анализ резистентности у Burkholderia pseudomallei к бензалкония хлориду и антибиотикам. Проблемы особо опасных инфекций. 2022;(3):115–19. https://doi.org/10.21055/0370-1069-2022-3-115-119

19. Ahn Y, Kim JM, Kweon O, Kim SJ, Jones RC, Woodling K, et al. Intrinsic resistance of Burkholderia cepacia complex to benzalkonium chloride. mBio. 2016;7(6):e01716-16. https://doi.org/10.1128/mBio.01716-16

20. Tavares M, Kozak M, Balola A, Coutinho CP, Godinho CP, Hassan AA, et al. Adaptation and survival of Burkholderia cepacia and B. contaminans during long-term incubation in saline solutions containing benzalkonium chloride. Front. Bioeng. Biotechnol. 2020;(8):630. https://doi.org/10.3389/fbioe.2020.00630

21. Johns BE, Purdy KJ, Tucker NP, Maddocks SE. Phenotypic and genotypic characteristics of small colony variants and their role in chronic infection. Microbiol Insights. 2015;8:15–23. https://doi.org/10.4137/MBI.S25800

22. Jimenez L. Microbial contamination control in the pharmaceutical industry. New York: Marcel Dekker; 2004.

23. Devanga Ragupathi NK, Veeraraghavan B. Accurate identification and epidemiological characterization of Burkholderia cepacia complex: an update. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2019;18(1):7. https://doi.org/10.1186/s12941-019-0306-0